Novartis pirmasis komplemento faktoriaus B inhibitorius iptakopanas yra veiksmingas gydant C3 glomerulopatiją (C3G)!

„Novartis“ neseniai paskelbė, kad 2 fazės klinikinis tyrimas (NCT03832114), kurio metu buvo įvertintas pirmasis geriamojo selektyvaus B faktoriaus inhibitoriaus iptakopanas (LNP023), skirtas pacientams, sergantiems C3 glomerulopatija (C3G), buvo pasiektas pirminis rezultatas abiejose pacientų grupėse. Šie duomenys bus paskelbti 2021 m. kasmetiniame Amerikos nefrologijos draugijos (ASN) susirinkime.

C3G yra itin retas ir sunkus pirminis glomerulonefritas, kuriam būdingas komplemento reguliavimo sutrikimas. Kasmetinis sergamumas šia liga visame pasaulyje yra 1-2 promilės. JAV yra apie 10 000 atvejų, Europoje – apie 10 500, Japonijoje – apie 3 200, Kinijoje – apie 32 000 atvejų. C3G dažniausiai diagnozuojamas paaugliams ir jauniems suaugusiems. Ligos prognozė labai prasta. Apie 50 % pacientų per 10 metų išsivysto galutinės stadijos inkstų liga (NSL), o po inksto transplantacijos atsinaujina 50–70 % pacientų.

Iptacopan yra pirmasis geriamojo B faktoriaus inhibitorius, kurį atrado Novartis Biomedicininių tyrimų institutas. B faktorius yra pagrindinė serino proteazė alternatyviame komplemento sistemos kelyje. Iptacopan gali tapti pirmuoju tiksliniu gydymu, lėtinančiu C3G dializės eigą. 2021 m. spalio mėn. Didžiosios Britanijos vaistų ir sveikatos priežiūros produktų reguliavimo agentūra (MHRA), Nacionalinis sveikatos ir klinikinio optimizavimo institutas (NICE) ir Škotijos medicinos federacija (SMC) kartu suteikė iptacopan&kvotą; inovacijų pasas" C3G gydymui."kvalifikacijos.

Paskelbtas ASN metinis susirinkimas yra atviras, 2 kohortų, neatsitiktinių imčių 2 fazės tyrimas, kurio tikslas – įvertinti iptakopano' gydymą pacientams, kuriems dar nebuvo atlikta inkstų transplantacija (A grupė) ir kurie buvo persodintas inkstas ir vėliau atliekama organų transplantacija. Veiksmingumas, saugumas ir farmakokinetika pacientams, sergantiems C3G pasikartojimu (B grupė). Tyrimo metu pacientai, be foninio gydymo, taip pat vartojo geriamąjį iptakopaną (200 mg du kartus per dieną) 12 savaičių. Pirminė A kohortos vertinamoji baigtis buvo proteinurijos sumažėjimas (matuojamas UPCR 24 val.) nuo pradinio lygio iki 12-os gydymo savaitės. Pirminė B grupės vertinamoji baigtis buvo inkstų biopsijos C3 nusėdimo balo pokytis nuo pradinio iki 12-osios savaitės (remiantis imunofluorescencine mikroskopija). Baigę tyrimą, visi pacientai gali pasirinkti tęsti gydymą iptakopanu ilgalaikio pratęsimo tyrime (NCT03955445).

Galutinė analizė parodė, kad: (1) A kohortos pacientams (n=16) 12 gydymo savaitę proteinurija reikšmingai sumažėjo 45 %, palyginti su pradine (matuota UPCR 24 val., p=0,0003); (2) B kohortos pacientams (n=7) 12-ą gydymo savaitę C3 baltymo nusėdimas reikšmingai sumažėjo, palyginti su pradiniu lygiu (išmatuotas pagal inkstų biopsijos C3 balą, p=0,0313). (Pastaba: 11 pacientų buvo įtraukti į B kohortą, bet tik 7 pacientai turi duomenų, leidžiančių analizuoti pagrindinį C3 baltymų nusėdimo tašką)

Be to, abi kohortos per 12 gydymo savaičių stipriai ir nuolat slopino komplemento pakeitimo kelio aktyvumą ir normalizavosi C3 koncentracija serume. Pagal apibendrintus dviejų grupių duomenis, įvertintus pagal apskaičiuotą glomerulų filtracijos greitį (eGFR), inkstų funkcija išliko stabili po 12 savaičių (vidutiniškai padidėjo 1,04 ml/min., palyginti su pradine verte). Anksčiau pateikto ilgalaikio išplėstinio tyrimo (NCT03955445) duomenys parodė, kad 7 pacientų, gydytų 6 mėnesius, inkstų funkcija tuo metu išliko, o tai rodo, kad pratęstas gydymas iptakopanu gali pailginti ar net užkirsti kelią inkstų nepakankamumo atsiradimui.

Galutinė analizė parodė, kad iptakopanas buvo saugus ir gerai toleruojamas, ir nebuvo jokių rimtų nepageidaujamų reiškinių, kurie būtų įtariami susiję su iptakopanu.

Edvinas Wongas, Jungtinės Karalystės Niukaslio universiteto nefrologas, pagrindinis tyrimo tyrėjas, sakė:" ASN metiniame susirinkime paskelbtuose duomenyse išsamiai aprašytas iptakopano potencialas gydant C3G pacientus ir galimas pacientų, sergančių C3G recidyvu po inksto transplantacijos, gydymas. Šie rezultatai yra tokie. Tai svarbu pacientams, sergantiems C3G, nes proteinurija yra pagrindinis inkstų ligos progresavimo rizikos veiksnys, o C3 baltymo nusėdimas ilgainiui sukels uždegimą ir inkstų pažeidimą."

Johnas Tsai, pasaulinės vaistų plėtros vadovas ir „Novartis Pharmaceuticals“ vyriausiasis medicinos pareigūnas, sakė: „C3G yra niokojanti liga. Pacientai galiausiai gali susidurti su inkstų dialize arba persodinti inkstus. Kadangi šiuo metu nėra patvirtinto gydymo, tai gali sulėtinti inkstų funkciją. Yra didelių nepatenkintų medicininių poreikių gydant nesėkmės progresavimą. Šie duomenys rodo, kad iptakopanas gali stipriai ir konkrečiai slopinti pagrindinį C3G varomąjį veiksnį – alternatyvų komplemento kelią. Rezultatai taip pat rodo, kad iptakopanas gali būti pirmieji C3G pacientai. Tikslinei terapijai mes aktyviai renkame pacientus dalyvauti pagrindiniame 3 fazės appEAR-C3G tyrime."

iptakopano cheminė struktūra

iptakopanas yra pirmasis klasėje, geriamasis, stiprus, selektyvus, mažos molekulės ir grįžtamasis B faktoriaus inhibitorius. B faktorius yra pagrindinė serino proteazė alternatyviame komplemento sistemos kelyje.

Šiuo metu iptakopanas kuriamas gydyti daugelį komplemento sukeltų inkstų ligų (CDRD), kurių medicininiai poreikiai nepatenkinti, įskaitant C3G, IgA nefropatiją, atipinį hemolizinį ureminį sindromą (aHUS), membraninę nefropatiją (MN) ir retą paroksizminę kraujo ligą. naktinė hemoglobinurija (PNH).

Paskelbti 2 fazės duomenys parodė, kad: (1) IgAN gydymas iptakopanu sumažino proteinuriją ir stabilizavo inkstų funkciją; (2) gydymas C3G sumažino apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio (eGFR) mažėjimo greitį ir stabilizavo inkstų funkciją; (3) PNH gydymas žymiai sumažina intravaskulinę ir ekstravaskulinę hemolizę, todėl dauguma pacientų gali greitai ir ilgai pagerėti be kraujo perpylimo.

Nors Novartis turi 35 metų inkstų transplantacijos gydymo istoriją, iptakopanas yra pirmasis CDRD gydymas inkstų ligų gydymo vamzdyne. „Novartis“ tikslas – pakeisti gydymo metodą, nukreipiant dėmesį į vieną iš pagrindinių šių retų ir progresuojančių ligų sukėlėjų, galinčių pailginti CDRD pacientų gyvenimą be dializės.