Takeda Maribavir gauna prioriteto peržiūrą JAV FDA

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) neseniai paskelbė, kad JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) priėmė naują narkotikų paraišką (NDA) antivirusinių vaistų maribaviro (TAK-620) ir suteikta prioritetinė peržiūra, kuri yra naudojama kietojo organų transplantacija (SOT). Arba kraujodaros ląstelių transplantacijos (HCT) gavėjai ugniai atsparios, su atsparumo vaistams (R/R) citomegaloviruso (CMV) infekcija arba be jos gydymui. Jei maribaviras bus patvirtintas, jis bus pirmasis ir vienintelis vaistas, vartojamas transplantacijos recipientams R/R CMV infekcijai gydyti po transplantacijos.

CMV yra β herpeso viruso pogrupio DNR virusas, turintis didelį rūšių specifiškumą. Žmonės yra vienintelis žmogaus citomegalo viruso (HCMV) šeimininkas. CMV yra dažnas virusas, kuris gali užkrėsti visų amžiaus grupių žmones. Iki 40 metų amžiaus daugiau nei pusė suaugusiųjų buvo užsikrėtę CMV, o dauguma jų neturi jokių simptomų ar požymių. Tačiau žmonėms, kurių imunitetas yra susilpnėjęs (įskaitant organų ar kamieninių ląstelių transplantacijos recipientus), CMV infekcija yra rimta klinikinė komplikacija, kuri gali sukelti audinių invazinę ligą ir galiausiai mirtiną. Esamas antivirusinis gydymas gali būti naudojamas gydyti CMV, tačiau šie gydymo būdai gali būti ribotas jų taikymo dėl šalutinio poveikio ir / arba atsparumo vaistams.

Maribaviras yra per burną biologiškai pasiekiamas anti-citomegalo viruso (CMV) junginys. Šiuo metu jis yra vienintelis iš 3 fazės klinikinio vystymosi, naudojamas kietųjų organų transplantacijai (SOT) arba kraujodaros ląstelių transplantacijai (HCT) gydyti po transplantacijos Antivirusiniai vaistai PACIENTAMS, sergantiems CMV infekcija / liga. Maribaviras yra vienintelis CMV antivirusinis vaistas, kuris nukreiptas į UL97 baltymų kinazės ir jos natūralaus substrato ir slopina jį. Dabartinis CMV valdymas yra susijęs su sunkiais kompromisais, įskaitant toksiškumo ir viremijos klirenso valdymą. Jei maribaviras bus patvirtintas, jis galės iš naujo apibrėžti ugniai atsparios CMV gydymą po transplantacijos, nepriklausomai nuo atsparumo.

maribavirO NDA yra pagrįstas pagrindiniu 3 fazės TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) tyrimu, kurio pagrindiniai rezultatai buvo paskelbti 2021 m. vasario mėn. Paskelbta 47-ajame metiniame Europos kraujo ir čiulpų transplantacijos draugijos (EBMT) susitikime. Pagrindiniai rezultatai rodo, kad maribaviro veiksmingumas yra geresnis, palyginti su įprastiniu antivirusiniu gydymu (IAT), pasiekiant pirminius ir pagrindinius antrinius tyrimo rezultatus. Be to, maribaviro toksiškumas, palyginti su įprastiniu antivirusiniu gydymu, yra mažesnis. Pogrupio analizės rezultatai patvirtina visos atsitiktinių imčių populiacijos veiksmingumo rezultatus.

Obi Umeh, MD, "Takeda" viceprezidentas ir pasaulinio maribaviro projekto vadovas, sakė: "CMV yra viena iš labiausiai paplitusių virusinių infekcijų transplantacijos recipientams. Šiuo metu antivirusinio gydymo galimybės yra ribotos. Gydytojai turi būti atsargūs tarp viruso pašalinimo ir šalutinio poveikio valdymo. Balansas, kuris gali turėti įtakos pacientų priežiūros ir transplantacijos rezultatams. FDA priėmimo NDA institucija yra svarbus etapas maribaviro projektui judėti į priekį. Jei maribaviras bus patvirtintas, jis gali pakeisti gydymo po transplantacijos CMV kraštovaizdį."

maribaviro molekulinė struktūra

TAK- 620-303 tyrimas atliekamas su ugniai atsparios, atsparumo vaistams (R/R) citomegaloviruso (CMV) infekcijos /ligos arba be jos gavėjais, taip pat tiriamas antivirusinis vaistas TAK- 620 (maribaviras). ) Ir buvo lyginami įprastiniai antivirusiniai vaistai (tyrėjo [IAT] paskirtas gydymas, vieno ar kelių šių vaistų derinys: gancicloviras [gancicloviras], valgancicloviras [valgancicloviras], foskarnetas [foskarnetas], vakarų Dofoviras [cidofoviras]). Pagrindinis tyrimo rezultatas yra CMV viremijos klirenso dažnis, patvirtintas 8-ąją gydymo savaitę (gydymo laikotarpio pabaiga), o pagrindinis antrinis rezultatas yra CMV klirenso greitis ir simptomų kontrolė, išlaikyta iki 16 savaitės.

Visos tiriamosios populiacijos tyrimo rezultatai parodė, kad 8-ąją tyrimo savaitę maribaviras buvo pranašesnis už įprastą antivirusinį gydymą CMV viremijos klirenso dažniu. Konkrečiai: aštuntąją tyrimo savaitę tarp transplantacijos gavėjų, kuriems buvo taikomas antivirusinis gydymas, atsparumas vaistams arba be jų (R/ R), CMV liga / infekcija, pacientų, kuriems buvo patvirtintas CMV viremijos klirensas, dalis Maribaviro gydymo grupėje (55,7 %, n=131/235) buvo daugiau nei du kartus didesnė už įprastinę gydymo grupę (23,9 %, n=28/117) (pakoreguotas skirtumas [95%PI]: 32,8%[22,8–42,7]; p<>

Pogrupio analizės duomenys parodė, kad tarp transplantacijų gavėjų, kuriems pradinio tyrimo metu buvo patvirtinta genotipas atspari CMV infekcija, pacientų, kuriems 8-ąją tyrimo savaitę (gydymo laikotarpio pabaigoje) buvo patvirtintas CMV viremijos klirensas, dalis, gydyta maribaviru Grupė (62,8%, 76/121) buvo daugiau kaip 3 kartus didesnė už IAT gydymo grupę (20, 3%, 14/69) (pakoreguotas skirtumas [95% PI]: 44,1% [31,3; 56,9]).

Šiame tyrime transplantacijos recipientams, gydytiems maribaviru, pasireiškė mažesnis su gydymu susijusių toksinių medžiagų, kurios yra įprastos įprastinio antivirusinio gydymo metu, dažnis. Konkrečiai, transplantacijos recipientų, gydytų maribaviru, su gydymu susijusios neutropenijos dažnis buvo mažesnis, palyginti su transplantacijos gavėjais, gydytais valgancicloviru/gancicloviru (1,7%[4/234 ] palyginti su 25%[14/56]), palyginti su foskarnetu gydytų transplantacijų recipientais, su gydymu susijusio ūminio inkstų pažeidimo dažnis yra mažesnis (1,7%[4/234] palyginti su 19,1[9/47]). Nepageidaujamų reiškinių (TEAE) dažnis bet kokio gydymo metu maribaviro grupėje ir įprastinėje gydymo grupėje buvo atitinkamai 97, 4% (228 iš 234) ir 91, 4% (106/ 116). Dažniausi maribaviro grupės TEAE buvo disgeuzija (35, 9%, 84/234), pykinimas (8, 5%, 20/234) ir vėmimas (7, 7%). TEAE dažnis maribaviro grupėje ir įprastinėje gydymo grupėje, dėl kurios buvo nutrauktas tiriamasis vaistas, buvo atitinkamai 13, 2% (31 iš 234) ir 31, 9% (37/116). Dėl su gydymu susijusių sunkių TEAE mirė 2 žmonės (po 1 kiekvienoje gydymo grupėje).

Citomegalo virusas (CMV) yra beta herpeso virusas, kuris paprastai užkrečia žmones; 40%-100% suaugusių gyventojų turi serologinių ankstesnės infekcijos įrodymų. CMV paprastai yra latentinis ir besimptomis organizme, tačiau gali būti reaktyvuotas imunosupresijos metu. Asmenims, kurių imuninė sistema yra pažeista, gali išsivystyti sunkios ligos, įskaitant pacientus, kuriems pasireiškia imunosupresiniai vaistai, susiję su įvairiomis transplantacijomis, pvz., kraujodaros ląstelių transplantacija (HCT) arba kietojo organo transplantacija (SOT). Tarp apskaičiuotų 200 000 suaugusiųjų transplantacijų kiekvienais metais CMV yra viena iš labiausiai paplitusių virusinių infekcijų transplantacijos recipientams. Apskaičiuotas sergamumas SOT transplantacijos recipientais yra 16-56%, o HCT transplantacijos recipientų dažnis yra 30- 70%. Transplantacijos recipientams CMV reaktyvacija gali sukelti rimtų pasekmių, įskaitant persodintų organų praradimą, o kraštutiniais atvejais jis gali būti mirtinas. Esami CMV infekcijos gydymo būdai po transplantacijos gali turėti sunkų šalutinį poveikį, reikalauti koreguoti dozę arba tinkamai neslopinti viruso replikacijos. Be to, esamų gydymo būdų gali reikalauti arba pratęsti hospitalizavimo dėl administravimo.

Maribaviras priklauso vaistų, vadinamų benzimidazolo nukleozidais, klasei, kuri gali būti nukreipta į UL97 cmv baltymų kinazės slopinimą, taip potencialiai paveikdama kelis pagrindinius CMV replikacijos procesus, įskaitant virusinės DNR replikaciją, virusinę genų ekspresiją, apgaubimą ir brandžią dangą Apvalkalas išeina iš užkrėstos ląstelės branduolio.

Maribavir yra geriamasis biologiškai pasiekiamas antivirusinis gydymas, šiuo metu iii fazės klinikinis vystymasis, vertinant kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją (HSCT) arba kietuosius organus, kuriuos lydi CMV infekcija ir kurie yra atsparūs arba atsparūs dabartiniams standartiniams CMV terapiniams vaistams Terapinis potencialas transplantacijos (SOT) recipientams. Šiuo metu maribaviro nepatvirtino nė viena šalis. Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Europos Sąjungoje maribavirui suteiktas retųjų vaistų paskyrimas (ODD) kliniškai sunkios CMV viremijos gydymui didelės rizikos pacientų grupėse ir CMV ligos gydymui imunokompromisiniams pacientams. Jungtinėse Amerikos Valstijose maribavirui taip pat buvo suteiktas proveržio vaistų paskyrimas (BTD) transplantacijos gavėjams, kad jie galėtų gydyti CMV infekcijas, kurios yra atsparios arba atsparios ankstesnėms terapijoms. Kinijoje maribaviras gavo numanomą licenciją klinikiniams tyrimams 2020 m. balandžio mėn., O jo vystymosi indikacijos yra: CMV infekcijų ar ligų gydymui.