Pirmasis peptidinis narkotikų konjugatas „Melflufen“ yra taikomas įtraukimui į sąrašą JAV, siekiant gydyti trigubai atsparią mielomą!

„Oncopeptipes AB“ yra farmacijos įmonė, orientuota į tikslinį ugniai atsparių kraujo ligų gydymą. Neseniai bendrovė paskelbė, kad pateikė naują vaistų paraišką (NDA) JAV maisto ir vaistų administracijai (FDA), siekdama pagreitinti melflufeno (melfalano flufenamido) kartu su deksametazonu patvirtinimą, kad būtų galima gydyti trigubai atsparią daugialypę mielomą (MM). ) Suaugę pacientai. Trigubai atsparus reiškinys reiškia, kad paciento&# 39 liga yra neveiksminga bent jau vieno proteasomų inhibitoriaus, imunomoduliatoriaus ir anti-CD38 monokloninio antikūno atžvilgiu. Pateikę NDA FDA, Oncopeptides Jungtinėse Valstijose pradės išplėstinės prieigos programą (EAP), kad melflufenas galėtų būti naudojamas pacientams, turintiems didelių nepatenkintų medicininių poreikių, gydyti.

Melflufenas yra pagrindinis kandidatas iš Oncopeptides' patentuota peptidų ir vaistų konjugato (PDC) platforma. Tai yra pirmasis PDC, nukreiptas į aminopeptidazę, kuris gali greitai paversti alkilinantį agentą felfalanu (melfalanu). Naudingoji apkrova perkeliama į naviko ląsteles. Dėl didelio lipofiliškumo melflufeną gali greitai absorbuoti mielomos ląstelės. Patekęs į ląstelę, sujungtas melflufeno peptidas iš karto suskaidomas aminopeptidaze, išskirdamas hidrofilinį alkilinantį agentą, kuris efektyviai apkrauna Melfalaną, ir yra įstrigęs ląstelės viduje, tuo pačiu sukeldamas tolesnį melflufeno antplūdį ir suskaidymą, kol bus sunaudotas tarpląstelinis visas melflufenas.

Melflufeną suaktyvina aminopeptidazės, kurių yra visose žmogaus ląstelėse, tačiau jos yra ekspresuojamos daugelio vėžio formų, įskaitant mielomą, atvejais. Aminopeptidazės vaidina pagrindinį vaidmenį atkuriant DNR, ląstelių proliferaciją, užprogramuotą ląstelių mirtį ir naviko angiogenezę. In vitro bandyme dėl padidėjusios į ląstelę įstrigusios melfalano koncentracijos, melflufenas mielomos ląstelėse yra 50 kartų stipresnis nei melfalano, ir tai gali greitai sukelti negrįžtamus mielomos ląstelių DNR pažeidimus, sukeliančius apoptozę. Ikiklinikinių tyrimų metu melflufenas parodė citotoksiškumą mielomos ląstelėms, atsparioms daugeliui kitų terapijų (įskaitant alkilinančius agentus), taip pat ikiklinikinių tyrimų metu taip pat slopina DAN korekcijos indukciją ir angiogenezę.

Ši programa pagrįsta pagrindinio II etapo HORIZON tyrimo rezultatais. Šiame tyrime buvo įvertintas intraveninio melflufeno ir deksametazono veiksmingumas gydant recidyvuojančią refrakterinę daugybinę mielomą (RRMM). Iš viso tyrime dalyvavo 157 pacientai. Po gydymo imunomoduliatoriais (IMiD) ir proteasomų inhibitoriais (PI) šie pacientai buvo gydomi pomalidomidu ir (arba) Darzalex (daratumumabas). Anti) Nejautrus. Šio tyrimo pacientų grupė sudarė pogrupį pacientų, sergančių trigubai atsparia refrakcija ir (arba) ekstrameduliarine liga ir (arba) turintiems didelės rizikos citogenetines savybes.

Duomenys parodė, kad: (1) ketinime gydyti (ITT, n=157) populiacijoje bendras atsako dažnis (ORR) buvo 29%, išgyvenimo be progresijos (PFS) mediana - 4,2 mėnesio, o vidutinis bendras išgyvenamumas (OS) buvo 11,6 mėnesio; pacientų, kuriems gydymas buvo atsakytas, vidutinė remisijos trukmė (DOR) buvo 5,5 mėnesio, o vidutinė PFS - 8,5 mėnesio. (2) Trijuose ugniai atspariuose pogrupiuose (n=119) ORR buvo 26%, vidutinė PFS buvo 3,9 mėnesio, o vidutinė OS buvo 11,2 mėnesio; pacientų, kuriems gydymas buvo atsakytas, vidutinė DOR buvo 4,4 mėnesio, o vidutinė PFS - 8,5 mėnesio. (3) Ekstrameduliarinių ligų pogrupyje (EMD, n=55) ORR buvo 24%, vidutinė PFS buvo 2,9 mėnesio, o vidutinė OS buvo 6,5 mėnesio; pacientų, kuriems gydymas buvo atsakytas, vidutinė DOR buvo 5,5 mėnesio, o vidutinė PFS buvo 17,3 mėnesio. Visus šiuos duomenis patvirtino Nepriklausomas peržiūros komitetas (IRC).

Rezultatai rodo, kad melflufenas kartu su deksametazono režimu gali suteikti gydymo galimybių RRMM sergantiems pacientams, kuriems sunku gydyti ir bloga prognozė, įskaitant pacientus, sergančius trigubai refrakterine mieloma ir pacientams, sergantiems ekstrameduliarine liga (EMD). Šio tyrimo metu gydymas melflufeno + deksametazono režimu parodė ilgalaikį palengvėjimą ir sustiprėjo ilgėjant gydymo laikui, rodantis, kad pacientai gali gauti naudos iš ilgalaikio gydymo.